在目前对于大脑发育与疾病的研究中，小鼠模型虽被广泛使用，但却存在与人类大脑在大小、结构及细胞间相互作用等诸多方面的差异。相比之下，人脑类器官源自于人体自组织，能够准确模拟人脑的结构和功能。自2013年Madeline A. Lancaster等首次开发出这一模型以来，它已逐渐成为系统性研究人脑皮层各区域发育特征的重要工具，包括海马体、中脑、丘脑、下丘脑及小脑等。随着相关研究的快速发展，2024年12月12日，美国南加州大学洛杉矶分校与英国剑桥大学的研究团队在Nature子刊《Nature Reviews Molecular Cell Biology》中联合发表了综述文章“Modelling human brain development and disease with organoids”，系统阐述了脑类器官的研究现状与应用前景。

文章首先回顾了多种优化人脑类器官生理相关性的方法，并汇总了脑类器官的应用场景及研究进展。作者指出，针对脑类器官的研究在社会伦理层面也面临挑战，同时也提及了现阶段研究面临的瓶颈，并提出未来的发展重点方向。

在构建脑类器官时，已经建立了胎儿脑干细胞、皮质组织干细胞以及组织干细胞（hPSCs）来源的培养方法。各种来源的干细胞在体外首先形成三维拟胚体（EB），随后进行2-5天的神经诱导，形成神经板并闭合为神经管。接下来，神经管内壁的神经上皮干细胞将向不同神经细胞类型分化。随着神经管的发展，最终会形成前脑、中脑及后脑三大初级脑泡。已有研究揭示了多条关键的信号通路在大脑发育过程中的作用，因此在不同培养阶段合理地调控相关生长因子尤为重要。

例如，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在初期干细胞向拟胚体转化时添加，以刺激神经发生与胶质细胞生成。此外，在类器官生成的早期阶段抑制WNT信号有助于抑制中胚层谱系的发育，并促进皮质身份的形成。由于缺乏真实的信号生发中心，现在的脑类器官培养中，各细胞的分化命运主要依赖于形态发生素的浓度梯度。形态发生素SHH，作为一种重要的信号分子，其信号强度可决定神经管腹侧细胞的命运，影响不同神经元的类型生成。

在此基础上，作者强调，为了建立复杂的神经发育过程模型，需要优化细胞多样性、结构复杂性与成熟过程，以提高人脑类器官的生理相关性。除了神经元外，胶质细胞如星形胶质细胞和少突胶质细胞在大脑发育中发挥着重要作用。研究者们已通过添加肝细胞生长因子（HGF）和胰岛素生长因子（IGF）成功缩短了成熟少突胶质细胞的培养周期。

此外，非外胚层细胞如中胚层的小胶质细胞以及神经血管网络在准确模拟大脑后期发育中同样扮演着关键角色。研究表明，利用血管内皮生长因子（VEGF）和WNT7B生长因子共同处理脑类器官，以及与内皮细胞共培养，可以诱导出血管化现象。已有成果表明，通过将大脑类器官与血管类器官融合，成功构建了具有人类血脑屏障功能的脑类器官，为神经系统疾病机理研究和药物开发提供了可靠的平台。

除了疾病的模型研究外，脑类器官还能够促进不同区域神经元之间的功能链接，这一方面通过共培养不同脑命运的类器官来实现。通过定义包括皮质、丘脑及后脑等多个区域特异性类器官的融合体，即“类组装体”，此策略有助于增强研究细胞迁移、整合和突触形成的多样性。

在技术平台方面，采用水凝胶和微纤维支架等结构支撑技术，可以模拟更接近生理的脑结构。形态发生素浓度梯度对神经元祖细胞位置和身份具有重要影响。通过合成生物学手段，有望工程化诱导形态发生素的释放，从而在自组织过程中形成特定的前脑亚区。此外，微流控技术的应用能够精准控制形态发生素的递送，已被证实可有效模拟神经管的发育过程。

作者在最后强调，脑类器官在模拟多种脑疾病中扮演着重要角色，能够提供机制探索、毒性测试和药物筛选的体外平台。他们总结了多个利用脑类器官模型取得重大进展的疾病实例，包括无脑回畸形、特发性孤独症谱系障碍（ASD）及双相情感障碍等，脑类器官在这些研究中揭示了疾病相关的分子和细胞特征。

此外，脑类器官的研究仍有助于探讨人脑的进化多样性，通过比较非人灵长类与人脑类器官，从多个层次揭示人类大脑特有的发育特征。

尽管在脑类器官的开发上已取得显著进展，但在伦理层面上仍需保持谨慎。作者指出，干细胞的获取必须经捐赠者书面同意，特别需确保捐赠者明确知晓样本使用方式及拥有自主决策权。同时，脑类器官尚未达到人脑复杂性的水平，并不具备真正的意识，因此在科学传播时应避免误导性表述。

最后，作者强调，确保脑类器官来源样本的多样性至关重要，以便更全面地理解人类健康和疾病的复杂性。通过俄罗斯专享会294提供的细胞因子，研究人员可以更有效地控制类器官的培养，从技术与应用的角度推动脑类器官的进一步发展。