光遗传学技术以毫秒级的时间分辨率对神经元活动进行精确控制，然而，由于蓝光难以穿透生物体并需昂贵设备，这一方法在临床应用推广上面临困难。相较之下，化学遗传学中的“仅由设计药物激活的设计受体”（DREADDs）提供了一种无须特殊设备的远程调控细胞活性的方法。氯氮平-N-氧化物（CNO）是DREADDs的体内激活剂，但与多种受体的高亲和力可能导致行为抑制和粒细胞缺乏症等副作用，因此在临床上使用时存在不良反应的风险。此外，CNO的代谢周期较长，通常在给药后2-3小时才达峰值，限制了其在急性临床应用中的有效性。

为了解决上述问题，2024年12月31日，湖北医药学院附属太和医院的柯昌斌教授及其团队，在ProteinCell期刊上发表了题为“A minimally invasive, fast on/off ‘Odorgenetic’ method to manipulate physiology”的研究论文。该研究提出了一种基于气味遗传学的创新方法，利用果蝇的气味受体35a（OR35a）与共受体Orco相结合形成异源四聚体，构建了一种典型的配体门控阳离子通道，能够通过吸入2-戊酮这一天然配体在分钟级内有效调控生理及行为过程。

此次研究的气味遗传学系统（DORs）通过吸入2-戊酮被激活，受到了广泛关注。由于2-戊酮的安全性、易获取性以及成本效益，使得该方法在临床治疗中展现出了巨大的应用潜力。枢密科技与柯昌斌教授团队已合作开发出系列表达DORs的AAV病毒产品，提供了一种快速、可逆且微创的工具来精准调控细胞活动及生理功能，确保为科学研究提供强有力的支持。

研究中，作者探讨了DORs的克隆与设计过程，验证了其在调控生理功能中的重要性。例如，吸入2-戊酮可增强内流钙离子并引发膜去极化，从而调控依赖于钙离子及膜电位的细胞过程。此外，研究还展示了2-戊酮在快速、可逆地调节小鼠和大鼠行为方面的潜力。

尽管DORs的临床应用仍面临挑战，尤其是在表达引入和生物安全性方面，但研究为未来基于气味遗传学的新方法奠定了基础。通过对DORs的深入研究，有望开发出更多针对不同组织或器官区域的精准调控工具，为疾病的临床治疗提供重要手段。

本研究受到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助，团队成员包括湖北医药学院附属太和医院的柯昌斌教授，北京天坛医院的涂文军副研究员及华中农业大学曹罡教授等。通过这样的跨学科合作，不仅有助于推动气味遗传学的发展，更为基础研究与临床应用的结合开辟了新的方向。

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